Bedreigingen van het babybrein in kaart gebracht

Klinische fysica/Lennart Wesel
Foto/Rob Stork


Carola van Pul (midden op de foto) en MMC-laborant Judith Prinsen.

Gelukkig komen de meeste baby’s gezond ter wereld, maar soms treden er complicaties op. Het kindje kan verstrikt raken in de navelstreng, de placenta kan niet goed functioneren en zo zijn er nog wat bedreigingen voor de baby tijdens de bevalling. Een tekort aan zuurstof en voedingsstoffen kan hersenschade veroorzaken die later tot motorische handicaps kan leiden. De detectie van deze schade is belangrijk om een goede prognose te kunnen geven en een betere therapie te ontwikkelen. In het Máxima Medisch Centrum in Veldhoven en het MR-lab van de TU/e-faculteiten Technische Natuurkunde en Biomedische Technologie onderzocht natuurkundige ir. Carola van Pul een nieuwe techniek om schade aan het babybrein in kaart te brengen. Op maandag 29 november promoveert ze.

Babyhersens kunnen beschadigd raken door een tekort aan zuurstof en voedingsstoffen. Dit wordt hypoxische ischemie genoemd. De oorzaken hiervan variëren van stolsels en bloedpropjes tot een disfunctionerende placenta en een verstikkende navelstreng. Het kan leiden tot hersenbeschadiging en zelfs motorische handicaps op latere leeftijd, maar dat hoeft niet altijd zo te zijn, zegt Van Pul. “Babyhersens zijn flexibel; er is nog niet zoveel informatie in opgeslagen, dus een aantal functies kan soms nog door andere hersengebieden overgenomen worden. Wel kan de motoriek verstoord raken, dus is het zaak om snel een diagnose te stellen.”
Dat gebeurt met behulp van Magnetic Resonance Imaging (MRI), een bewezen techniek voor hersenscans. Van Pul was voornamelijk geïnteresseerd in een specifieke MRI-techniek, Diffusion Weighted Imaging (DWI), die de hersenen in kaart brengt aan de hand van de diffusie van watermoleculen in het weefsel. DWI is zeker twee tot drie uur sneller in het tonen van weefselveranderingen in vergelijking met MRI, en daar kan de patiënt baat bij hebben. Van Pul: “Doordat DWI veel eerder veranderingen laat zien, zou je ook sneller kunnen ingrijpen. Diffusie geeft extra informatie over een weefsel, boven op het relaxatiegedrag waarop MRI gebaseerd is. Bij hypoxische ischemie is de diffusie verlaagd. Over de oorzaak daarvan bestaat een aantal hypotheses, waaronder die van celzwelling. Als het celmembraan niet goed functioneert, komt er meer water in de cel, waardoor deze opzwelt. Dat resulteert in een lagere diffusiecoëfficiënt.”
De voorkeursrichting van de waterdiffusie wordt bepaald door de weefselstructuur. Hierdoor kunnen structuren zoals de ‘witte stof’ zichtbaar worden gemaakt. In de witte stof liggen de uitlopers van de zenuwcellen, die witgekleurd zijn door de myelineschede die ze omhult. Om de structuren in kaart te brengen, moet in zes richtingen gemeten worden. “De beelden worden weergegeven in zogeheten voxels (volume pixels, red.), de driedimensionale variant van de pixel. Om een idee te krijgen van de gemiddelde diffusie moet je in drie richtingen meten. Voor informatie over de voorkeursrichting moet je in zes richtingen meten.” Deze methode wordt Diffusion Tensor Imaging (DTI) genoemd, en is het hoofdonderwerp van Van Puls onderzoek. Een tensor is een wiskundige manier om deze diffusie in een voxel te beschrijven.

Fiber tracking
Van Pul trok de DTI-methode een stap verder door de voorkeursrichting in voxels door middel van een algoritme te verbinden, een techniek die fiber tracking wordt genoemd. Met fiber tracking kan aan de hand van diffusietensoren een driedimensionaal beeld van de lineaire weefselstructuur gedefinieerd worden.
“Een nadeel van fiber tracking is dat er doorgaans een ‘region of interest’ gedefinieerd moet worden. Bij pasgeborenen is dat een probleem, omdat bij hen de hersenstructuren nog niet duidelijk aanwezig zijn. In tegenstelling tot volwassenen hebben zij nog niet zo’n dikke laag myeline en is het dus lastiger om een voorkeursrichting te bepalen. Wij wilden overal kijken.” Daarvoor is slimme software nodig. In samenwerking met Anna Vilanova uit de Image Analysis Group van prof.dr.ir. Bart ter Haar Romeny ontwikkelde Van Pul een ‘DTI tool’. Deze combineert fiber tracking op basis van een ‘region of interest’ met een nieuwe ‘volume tracing’ methode. “Zelfs artsen kunnen ermee werken”, zegt Van Pul trots. Het gebruiksgemak is een aardige bijkomstigheid. Het belangrijkste is dat de volume tracing de structuren in het brein goed kan visualiseren. “Bij kinderen zien we duidelijk de hoofdbanen zoals het corpus callosum, de corona radiata en de fornix. Die beelden komen overeen met informatie uit anatomische atlassen.”
Hoewel de voorkeur van de diffusierichting bij kinderen minder groot is, kan de techniek de hersenontwikkeling karakteriseren en helpen bij het bepalen van een behandeling. Ook kunnen afwijkingen in de structuur met deze techniek gevonden worden. “Het moment waarop de beelden worden gemaakt is belangrijk voor de radioloog. De eerste tien dagen is de diffusiecoëfficiënt bij kinderen verlaagd. De diffusie blijft ook langer verstoord dan bij volwassenen. De anisotropie, die de verhouding aangeeft tussen de mate van diffusie in de verschillende richtingen, vertoont wel een duidelijke verandering in het beschadigde gebied in de eerste tien dagen na het optreden van die schade. Dit geeft extra informatie over de veranderingen die op celniveau plaatsvinden”, zegt Van Pul. “Mijn onderzoek naar detectiemogelijkheden is natuurlijk een klein deel van een groter geheel, waarin wordt gewerkt aan nieuwe medicijnen en ook aan gerichte fysiotherapie om de motorische handicap te verminderen.”

Geluk
De structuren van babyhersenen mogen dan minder duidelijk zichtbaar zijn dan bij volwassenen; ze hoeven minder lang in de MRI te liggen. “Er is een supersnelle meetmethode, die goed werkt bij kinderen. Dat is een geluk bij een ongeluk, want zo hoeft het kindje niet zo lang belast te worden.”
Vanwege logistieke beperkingen kunnen niet veel baby’s een MRI krijgen op de eerste dag na een moeilijke bevalling. Wel krijgen de meeste baby’s bij wie hersenschade wordt verwacht binnen tien dagen na geboorte een MRI-scan, waarbij de DTI-techniek ook al standaard aan het meetprotocol is toegevoegd. Van Pul: “In de afgelopen vier jaar hebben zo’n honderd kinderen een MRI-opname ondergaan, met daarbij een DWI- of DTI-opname. Gelukkig zijn de hersenen lang niet altijd beschadigd, ook al duiden klinische verschijnselen op een neurologische verstoring”.
Voor een beter begrip van de diffusie in weefsels moest Van Pul dierproeven uitvoeren. Daartoe werkte ze met proefsamples van de hippocampus van jonge ratten. “Vanwege de vorm wordt de hippocampus zeepaardje genoemd. Het zorgt ervoor dat herinneringen uit het korte-termijngeheugen worden overgeplaatst naar het lange-termijngeheugen. Het zeepaardje leent zich goed voor het snijden van plakken, omdat de cellen over het algemeen in dezelfde laag zitten zodat je geen structuren vernielt.” De plakjes gingen in een opstelling die door haar kamergenoot Lourens Rijniers was gebouwd voor bouwmateriaalstudie, maar uiteindelijk meer geschikt bleek voor Van Puls onderzoek. De opstelling werd uitgebreid met een pompsysteem om de plakjes in leven te houden tijdens de experimenten door ze te voorzien van zuurstof en voedingsstoffen. Samen met haar afstudeerder en opvolger Ward Jennekens werd de diffusietechniek op dit systeem geïmplementeerd. In de opstelling konden gelijke plakjes van de rattenhersens onder identieke omstandigheden onderzocht worden.
“Ik heb een gedeelte van de plakken laten opzwellen met water om celzwelling te induceren. Bij een ander deel heb ik de zuurstof en voedingsstoffen uit de rondstromende oplossing weggelaten om zo hypoxische ischemie te simuleren. Als celzwelling de verklaring is voor de verlaging van de diffusiecoëfficiënt, verwacht je hetzelfde effect als bij hypoxische ischemie, namelijk een afname van de coëfficiënt. Uit proeven is echter gebleken dat er een verschil is in de verlaging van de diffusiecoëfficiënt na celzwelling en die na inductie van hypoxische ischemie. Die zwelling is dus niet de enige oorzaak. Een extra factor kan de intercellulaire verandering zijn; doordat het cytoskelet kapot gaat, neemt de viscositeit toe. Het kan ook zijn dat de celorganellen opzwellen.” Over die oorzaken kan Van Puls opvolger zich buigen. Zelf werkt ze nu als klinisch fysicus in opleiding bij het Máxima Medisch Centrum in Veldhoven./.