Zoals het gedrag van membraaneiwitten die in het menselijke lichaam signalen doorgeven. Voor de farmaceutische industrie is het doorgronden van deze specifieke eiwitten van groot belang, omdat de helft van alle medicijnen erop werkt en ze dus bepalend zijn voor het effect. Dr.ir. Peter Spijker promoveerde hierop.

’Exploring the boundaries of molecular modeling’ heet het proefschrift waarop Spijker maandag 8 juni aan de faculteit Biomedische Technologie promoveerde. Onder begeleiding van zijn promotor prof.dr. Peter Hilbers ontwikkelde hij een rekenmodel dat flinke tijdwinst kan opleveren voor het ontwerpen van nieuwe medicijnen en het voorspellen van welk effect ze zullen hebben.

Het gebruik van computersimulatiemethoden om het gedrag van eiwitten na te bootsen en te voorspellen is volgens Spijker allang established. Aan deze driedimensionale modellen is weinig nieuws. Maar hij voegde daar een nieuw element aan toe. Tot op heden gebeurde dat modelleren altijd met eiwitten in stilstand, terwijl het van wezenlijk belang is om te zien wat eiwitten doen als ze in beweging zijn. En dan vooral te achterhalen hoe het ligand (kleine moleculen, lichaamseigen hormonen zoals adrenaline of mogelijke medicijnen) aan een eiwit koppelt. Zodra deze aan transmembraangebonden eiwitten worden gekoppeld, stuurt deze combinatie bepaalde signalen naar de rest van het lichaam en ontstaat er een al dan niet gewenste reactie.

Groot raadsel
Maar hoe dat koppelen nu precies gebeurt en met welke gevolgen, blijft een groot raadsel. De dynamica van het eiwit-ligandcomplex stelt onderzoekers voor een groot probleem. In het hele spel van koppelen zijn vele tienduizenden atomen die diverse krachten op elkaar uitoefenen afhankelijk van tijd en plaats. En elke stap in dit rekenproces is slechts enkele femtoseconden groot. Ter verduidelijking: een femtoseconde is een miljoenste van een miljardste van een seconde. Om een fractie van het gedrag van het eiwit-ligandcomplex te kunnen voorspellen, is een simulatie nodig van enkele nano-seconden. Spijker: “Ik heb in de Verenigde Staten de gelegenheid gekregen om die paar nanoseconden door te laten rekenen. Dat kostte destijds 96 computers en vier dagen continu stampen - net genoeg om de helix van het eiwit te zien bewegen. Maar je wilt natuurlijk meer te weten komen.”

Daarom reduceerde Spijker het hele systeem, zonder de uitkomst al te veel geweld aan te doen. Deze coarse grained simulaties, deels gebaseerd op compromissen en aannames, versimpelden het rekenwerk met een paar ordes van grootte. Na validatie met synthetische transmembraaneiwitten en kleinere peptideketens bleek het rekenmodel te functio- neren. Op basis van dit soort modellen kunnen driedimensionale simulaties worden gedaan. “Erg handig omdat je op elk moment kan kijken wat er in het proces gebeurt. Daarnaast kunnen veel interessante fysische grootheden, zoals temperatuur en druk, ook uitgerekend worden.”

Spijker zou het liefst willen toewerken naar een model dat reikt tot honderden nanoseconden en vandaar door naar een microseconde - een factor honderd van wat nu mogelijk is. Maar dan nog blijft het gedrag van een eiwit moeilijk te voorspellen. Daarom ziet de onderzoeker de oplossing niet alleen in ‘bruut rekenwerk’. Hij denkt eerder dat de toekomst is weggelegd voor een abstract model waarbij slechts op onderdelen gedetailleerd rekenen wordt toegepast. “Toen ik in 1998 als student hier aan de TU/e begon, wist ik niet dat in de biologie veel zaken van hypotheses aan elkaar hangen. Weinig is echt bewezen. Het menselijk lichaam is zo complex, dat is nog niet te bevatten. Het is net een soort Heilige Graal: het doorgronden van één hele menselijke cel.”

Dat wetenschap ook in de wandelgangen van de Eindhovense universiteit groeit, laat Spijker in zijn proefschrift mooi zien. In zijn koffiepauzes knoopte hij wel eens gesprekken aan met mensen van de vakgroep van prof.dr.ir. Anton van Steenhoven van Energy Technology. Zou Spijkers rekenmodel ook geschikt zijn voor het simuleren van warmteoverdracht van nanokanaaltjes? “Dat trok mijn nieuwsgierigheid en met dezelfde onderliggende theorie ben ik daarmee aan de slag gegaan. Het is belangrijk om de eigenschappen van de nanokanalen te begrijpen, omdat ze een veelbelovende toepassing zijn om computerprocessoren beter te kunnen koelen. Ze zijn weliswaar klein, maar relatief heel lang en dus ontzettend lastig om door te rekenen.”

Ook in dit geval kleedde Spijker de nanokanaaltjes ‘uit’. “Tachtig procent van het materiaal zit in de wand, maar daar gebeurt weinig spannends. Dus dat is zonde van de rekentijd. Ik heb me vooral gericht op de inhoud -gas- of vloeistof-stroming- van de kanaaltjes en de interactie tussen wand en die inhoud.’ Spijker kwam tot de ontdekking dat het ondanks zijn ‘moleculairedynamicasimulaties’ toch erg moeilijk was om de interacties in dergelijke nanokanaaltjes te beschrijven.

Gedrag
Dat neemt niet weg dat hij ervan overtuigd is dat moleculair modelleren een belangrijke methode is om het fysische gedrag op deze kleine schaal te onderzoeken. “De ontwikkeling van nog slimmere en betere modellen en technieken zal in de toekomst belangrijk blijken om het gedrag op moleculaire schaal beter te leren begrijpen. En de werking van medicijnen, nanokanaaltjes en andere toepassingen sterk te verbeteren.”

Spijker vertrek na zijn promotie van de TU/e. Na tien jaar studie en onderzoek is hij toe aan een nieuwe omgeving. Hij heeft een onderzoeksvoorstel geschreven om aan de slag te gaan op de École Polytechnique Fédérale de Lausanne in Zwitserland. Niet geheel toevallig, want zijn vrouw werkt in de buurt bij CERN. Lachend: “Het zal me heel wat reistijd besparen als het voorstel wordt aangenomen.”/.