Het menselijk lichaam is opmerkelijk robuust: het is in staat aanvallen van virussen af te slaan, beschadigd weefsel te repareren en zich aan te passen aan veranderende omstandigheden. In grote eensgezindheid, alsof het een goed getraind leger betreft, voeren de miljarden cellen in ons lichaam een gezamenlijke strijd om te overleven. Zoals in elk leger is communicatie van levensbelang. Bij gebrek aan gsm en e-mail communiceren lichaamscellen door het uitwisselen van diverse soorten signalen: via direct contact, via elektrische signalen (zoals in zenuwcellen), en door chemische stoffen (bijvoorbeeld hormonen) uit te wisselen.

In de vakgroep BioModeling and bioInformatics van prof.dr. Peter Hilbers van de faculteit Biomedische Technologie, proberen ze met modellen en computersimulaties inzicht te krijgen in de honderden signaalstoffen (veelal eiwitten en metaalionen) die informatie overdragen tussen en binnen cellen: ze regelen wanneer welke cellen moeten gaan delen, groeien, of juist afsterven, spelen een rol bij spijsvertering, transport van voedingsstoffen en de activering van spieren en klieren. Al deze signaalstoffen vormen ingewikkelde netwerken met dwarsverbanden, versterkingsmechanismen en ‘feedbackloops’, resulterend in een delicate onderlinge afhankelijkheid. Als er iets mis gaat in deze signaalnetwerken, kan dit leiden tot ziektes zoals diabetes en kanker, vertelt promovendus ir. Marvin Steijaert (30). Dat is de reden dat Steijaerts vakgebied, de systeembiologie, zich in steeds warmere belangstelling mag verheugen van met name farmaceutische bedrijven.

Steijaert is de eerste in zijn vakgroep die specifiek heeft gekeken naar zogeheten stochastische modellen van de signaaloverdracht tussen en binnen cellen. Hij deed dit de afgelopen vier jaar onder begeleiding van zijn copromotor dr.ir. Huub ten Eikelder. In het algemeen werken de modellen met continue variabelen zoals de concentratie van de diverse betrokken stoffen. Dat werkt prima, zolang je te maken hebt met grote hoeveelheden van deze moleculen, en de statistische fluctuaties van deze aantallen te verwaarlozen zijn. Dat is echter lang niet altijd het geval. Neem bijvoorbeeld DNA, dat een essentiële rol speelt in veel van de signaalnetwerken omdat het de informatie bevat voor de productie van eiwitten. Van dat DNA zijn per cel maar een of twee kopieën aanwezig. Mocht een deel van het DNA beschadigd raken, of tijdelijk buiten gebruik zijn -doordat het bijvoorbeeld wordt afgeschermd door andere moleculen- dan heeft dat uiteraard impact op netwerken waarin dit DNA betrokken is. Vergelijk het met flessenpost: als je weinig flessen met SOS-briefjes in zee gooit, is de kans dat iemand je noodkreet vindt kleiner.

Je zou overigens verwachten dat ons lichaam qua aantallen signaalmoleculen altijd een beetje op de ondergrens balanceert, vertelt Steijaert: “Het kost veel bouwstenen en energie om signaalmoleculen te maken. Vanuit evolutionair oogpunt verwacht je dan ook dat er niet meer moleculen worden aangemaakt dan strikt noodzakelijk voor de benodigde betrouwbaarheid.” Die betrouwbaarheid neemt in het algemeen exponentieel toe met het aantal moleculen, wat betekent dat een bepaald proces langer foutloos verloopt als je meer moleculen tot je beschikking hebt. Maar veel cellulaire processen, bijvoorbeeld de celdeling, beslaan een tijdspanne van minuten tot uren, of hooguit dagen. “Ons lichaam gaat dan echt niet investeren in een hoeveelheid signaalmoleculen die voldoende is voor eeuwen.”

Steijaert maakte modellen voor enkele zogeheten bistabiele systemen, waarbij cellen kunnen schakelen tussen twee toestanden. Voorbeeld is het proces van celdeling en de daaropvolgende fase waarin de cel groeit, tot het moment dat de cel zich weer deelt. “Zo’n cel moet niet gaan groeien voordat de deling is voltooid, het is dus van groot belang dat de cel weet in welke fase hij verkeert.” In de gebruikelijke, deterministische beschrijving van dit proces gaat het altijd goed: de cel zal nooit zomaar, zonder directe aanleiding, van de ene fase in de volgende overgaan. Maar als er relatief weinig moleculen betrokken zijn bij het reguleren van deze overgang, bestaat die kans wel degelijk. De stochastische modellen van Steijaert zeggen -in tegenstelling tot de conventionele modellen- iets over de kans dat zo’n overgang toch plaatsvindt, en zijn in die zin realistischer.

Steijaert gebruikte een beschrijving die de twee ‘stabiele’ toestanden voorstelt als dalen in een soort berglandschap. In deze zogeheten potentiaalbeschrijving wordt de stabiliteit van een toestand (bijvoorbeeld de groeifase) voorgesteld door de diepte van het dal. Dit potentiaallandschap maakt de invloed van het aantal signaalmoleculen inzichtelijk. “Hoe minder moleculen, hoe groter de kans dat het systeem over de potentiaalberg heen springt.”

Aan de hand van een met experimentele data ondersteund model kan zelfs iets worden gezegd over het optimale aantal signaalmoleculen. Steijaert laat een voorbeeld zien van een model dat hij heeft opgesteld. “Je kunt zien dat de potentiaalberg tussen de twee toestanden niet zo hoog is, je zou dus verwachten dat deze situatie niet heel stabiel is.” Dit onverwachte resultaat bracht Steijaert en zijn collega’s ertoe om het systeem nog iets nauwkeuriger te bekijken. Toen bleek dat de signaalmoleculen in dit proces de neiging hadden om te gaan samenklonteren. “Hierdoor wordt de overgang tussen de toestanden moeilijker dan het model deed vermoeden.” Een ogenschijnlijke fout in het model leidde dus tot meer begrip van het beschreven systeem: een mooi voorbeeld van hoe model en experiment elkaar versterken en leiden tot een beter begrip van de flessenpost in ons lichaam. (TJ)/.